Реферат: Цисплатин
Цисплатин є одним з найбільш загальновживаних препаратів у лікуванні солідних пухлин людини. Однак ефективне застосування цисплатина у клініці часто лімітується токсичністю препарату та розвитком резистенстності до нього. Резистентність до цисплатина має комплексний характер і пов`язана з рядом особливостей пухлинних клітин, включаючи зміни в проникності цитоплазматичної мембрани, підвищення активності детоксикуючих та репаративних систем клітини, порушення експресії генів fos, nm23, p53, mdm2, bcl-2 та інші. Порушення біохімічних сигнальних шляхів апоптозу також можуть бути основою для розвитку резистентності. Розуміння молекулярних основ дії цисплатина та механізмів розвитку резистентності до нього дозволять значно покращити результати клінічних випробувань препарату.
Взаємодія цисплатина з плазматичною мембраною є першою щаблею багатостадійного процесу реалізації цитотоксичного ефекту препарату. Ступінь пошкодження мембран цитостатиком залежить від текучості їх ліпідної компоненти, яка визначається швидкістю проходження процесів перекисного окислення ліпідів [1].
На сьогодні існують дві гіпотези поглинання препарату пухлинною клітиною. Більш аргументована гіпотеза пасивного транспорту, основана на фактах відсутності інгібування переносу цисплатина за допомогою його структурних аналогів та проникнення цисплатина в клітину без насичення до межі його розчинності у культуральному середовищі [2]. Але ряд вчених відстоює ідею існування активного транспортера цисплатина. У 1984 році був відкритий інгібітор синтезу протеінів бензальдегід, який послаблював цитотоксичний ефект цисплатина за рахунок зменшення його накопичення в клітині. Інший відомий інгібітор білкового синтезу – циклогексамід не мав такого ефекту. Це й стало основою для заключення, що бензальдегід якимось чином безпосередньо реагує з мембранним білком-транспортером, уповільнюючи таким чином проникнення цисплатина у клітину [3].
Піздніше було знайдено, що альдегідні похідні пиридоксаль та пиридоксаль-5-фосфат також значно послаблюють цитотоксичну активність цисплатина. Відомо, що ці речовини утворюють основи Шиффа з аміногрупами на поверхні клітини. Було показано, що і бензальдегід і інші похідні інгібують проникнення цисплатина у клітину на 50% у порівнянні з контролем. Є дані про те, що попередня інкубація клітин з інгібітором Nа/К АТФ-ази уабаіном також зменшує проникнення цисплатина у клітину на 50%. Подальші дослідження у цьому напрямку показали, що безпосередньо Nа/К АТФ-аза не є транспортером цисплатина, однак транспорт ліків Na-залежний, а також залежить від мембранного потенціалу клітини [4,5].
Розглянемо загальновживану модель акумулювання цисплатина в клітині, яка влаштовує прибічників обох гіпотез. Швидке накопичення половини цисплатина у клітині проходить за рахунок пасивної дифузії, тоді як інша половина транспортується через канали, що закриваються. Якщо активність останніх заблоковано, то можна очикувати зменшення проникнення цисплатина в клітину на 50%. Дані про регуляцію активності каналів дозволяють зробити висновок, що проходження цисплатина через них регулюється каскадом реакцій фосфорилювання, що ініціюються протеінкіназою А (РКА), протеінкіназою С (РКС) чи кальмодулінзалежними кіназами [3]. Здатність мембранонепроникних альдегідних похідних блокувати накопичення цисплатина у клітині на 50% обумовлюється реактивністю зовнішніх аміногруп білків, що формують такий канал. Той факт, що інгібування початкового потоку цисплатина у клітину на 50% відбувається за допомогою уабаіна, підтверджує, що повний мембранний градієнт, зумовлений Na/K АТФ-азою, важливий для роботи каналів.
Bиведення цисплатина з клітини – двохфазний процес з дуже короткою почaтковою фазою тривалістю 5 хв та більш довгою кінцевою фазою [6,7]. Встановлено існування АТФ-залежного переносника цисплатина кон`югованого з глутатіоном [8,9]. Описана АТФ-залежна глутатіон-S-кон`югат експортуюча помпа (ГS-Х-помпа) , що має широкий спектр субстратної специфічності та транспортує органічні аніони, лейкотрієн С4 та інші сполуки, що несуть великі гідрофобні ділянки та хоча б два від`ємні заряди. ГS-Х-помпа виводить потенційно токсичні кон`югати глутатіон-S-платина (ГS-Pt) з пухлинних клітин, таким чином беручи участь в формуванні резистентності клітин до цисплатина [10].
Бесплатно скачать реферат "Цисплатин" в полном объеме
